艾思瑞健康大讲堂：吡非尼酮可提高非小细胞肺癌患者的化疗敏感性

尽管近年来，肺癌在诊断和治疗方面取得了突破，但它仍是全球第二大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。肺癌是一组异质性疾病，可分为两种主要的组织学类型，小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)特别是非小细胞肺癌(NSCLC)，约占85%。

目前化疗仍然是肺癌治疗的最常见手法，开发新的和更有效的治疗组合是非常有意义的。吡非尼酮是一种抗纤维化、抗炎和抗氧化药物，已被多国批准用于治疗特发性肺纤维化，一些研究也显示出其对几种癌症的治疗潜力。然而，吡非尼酮对目前临床使用的其他非小细胞肺癌化疗药物的增敏作用，研究数据较少。

来自葡萄牙波尔图大学的专家团队，进行了一项旨在探究吡非尼酮是否能使非小细胞肺癌细胞对一线化疗方案治疗更敏感的研究，该成果发表在《International Journal of MolecularSciences》上。

研究人员利用腺癌A549、NCI-H322和大细胞癌NCI-H460三株人NSCLC细胞株中评价了紫杉醇联合吡非尼酮对细胞生长的抑制作用。此外，研究人员进一步分析了联合药物治疗对最敏感细胞株的细胞活力、细胞增殖、细胞周期谱、细胞死亡以及凋亡相关蛋白表达水平的影响。最后，研究人员在NCI-H460细胞中评估吡非尼酮对目前临床使用的紫杉醇加卡铂联合用药的增敏作用。

结果一:吡非尼酮可使NCI-H460细胞对紫杉醇敏感。

紫杉醇与吡非尼酮联合治疗对三种人类NSCLC细胞株细胞生长的影响采用SRB试验进行了评估。

与各药物单独治疗相比，5.7 nM紫杉醇联合2.0 mM吡非尼酮联合治疗显著降低了NCI-H460细胞的生长率。

结果二:紫杉醇与吡非尼酮联合治疗，有效降低NCI-H460细胞活性和增殖。

研究人员评估了紫杉醇联合吡非尼酮联合治疗对NCI-H460细胞活力和增殖的影响，如下图所示:

阿霉素在统计学上显著降低了NCI-H460细胞的活力。紫杉醇或吡非尼酮处理的NCI-H460细胞显著减少活细胞数量，而紫杉醇与吡非尼酮联合治疗比单独治疗更有效地降低了NCI-H460细胞活力。

荧光分析结果表明，单独使用紫杉醇和吡非尼酮均可显著降低NCI-H460增殖细胞的百分比，而与单用紫杉醇相比，在紫杉醇与吡非尼酮联合治疗后，增殖细胞的百分比进一步下降。

结果三:紫杉醇与吡非尼酮联合治疗会干扰NCI-H460细胞的细胞周期。

研究人员利用碘化丙啶染色后的流式细胞仪，探索吡非尼酮联合化疗药对细胞增殖的影响是否与细胞周期谱的改变有关。将NCI-H460细胞用5.7nM紫杉醇和2.0mM吡非尼酮联合处理48 h，每种药物单独使用，以最高浓度的载体(对照)和阿霉素(50nM，阳性对照)测试。

结果显示，单用紫杉醇可导致细胞周期中GO/G1期细胞百分比显著下降，同时亚G1期细胞数量增加。与此相反，当NCI-H460细胞用2.0 mM吡非尼酮处理时，GO/G1期细胞百分比显著增加，细胞周期S期细胞百分比显著减少。

与单独使用每种药物的效果相比，紫杉醇与吡非尼酮联合治疗组的结果显示显著减少了G2 / M的细胞周期，这些结果表明紫杉醇与吡非尼酮联合治疗会干扰NCI-H460细胞的细胞周期。

结果四:紫杉醇与吡非尼酮联合治疗后NCI-H460细胞死亡的百分比显著增加。

为了进一步证实联合用药对NCI-H460细胞死亡的影响，研究人员评估了紫杉醇与吡非尼酮单用或联合用药的影响。Western blot检测细胞凋亡相关蛋白PARP、caspase-3的表达水平。

结果显示，联合用药处理NCI-H460细胞时，总聚聚合酶1 (PARP-1)的表达水平显著降低，同时PARP-1的表达水平升高。此外，在紫杉醇单独或联合药物治疗后，观察到cleaved - caspase-3表达水平的增加。这些结果证实了我们之前的数据，即紫杉醇与吡非尼酮联合治疗后NCI-H460细胞死亡的百分比显著增加。

结果五:吡非尼酮增敏NCI-H460细胞对紫杉醇加卡铂联合治疗的作用。

研究人员通过测量细胞生长百分比来分析吡非尼酮增敏NCI-H460细胞对紫杉醇加卡铂联合治疗的作用。

结果表明，与双联体相比，三联用药(紫杉醇和卡铂+吡非尼酮)在统计学上显著降低了NCI-H460细胞生长的率。

目前紫杉醇、紫杉醇加卡铂是治疗非小细胞肺癌的一线方案，而以上数据表明，加用吡非尼酮可以使NCI-H460细胞对上述两种一线治疗方案更敏感。因此，一线化疗方案加用吡非尼酮联合治疗非小细胞肺癌的进一步临床研究结果值得期待。

Branco H, Oliveira J, et. Pirfenidone Sensitizes NCI-H460 Non-Small Cell Lung Cancer Cells to Paclitaxel and to a Combination of Paclitaxel with Carboplatin. Int J Mol Sci. 2022 Mar 26;23:3631.

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